ヒトに抗IL-5抗体投与
好酸球は抑制されたが，２相性の喘息反応や気道過敏性は抑制されなかった
期待はずれであった
（＝２相性の喘息反応や気道過敏性と好酸球は無関係
）
VS
一方、後者の感染型or非IgE型 アレルギー型 or non-atopic type の喘息の場合は１０年、２０年、
３０年と長期間１０年単位（NOT日単位や月単位や年単位のレベル）で吸ってきた空気
が原因でまず慢性細気管支炎を起し、その結果発症してくるのが感染型喘息です。
１０年、２０年、３０年経過して大人になった後に発症しますので”大人の喘息”と言う
わけです。
＝慢性好中球性剥離性気管支炎 （＝好中球が悪さしている）。免疫病理学的には
IL-８ mediated neutrophilic inflammationであり、ＴＬＲ(Toll-like receptor)を介す
るinnate immune pathway自然免疫経路が関与。→詳しくは下図参照。
・”大人の喘息”の５０％以上（７割）は感染型である。
原因はタバコや排気ガスなどの大気汚染物質ですから、アレルギーとは
無関係であり（ＩｇＥ，ＲＡＳＴ陰性）したがって『家族には誰も喘息がいない
(なぜ私だけ？)』と言われるのが通常です。
この型の喘息の研究は殆どなされてないのが現状です。
今秋（2005.秋）から５年間かけて、幹線道路沿いの小学生１万６０００人を
対象に、車の排気ガスによる大気汚染と喘息との因果関係の本格調査を 環境省が
実施する予定です。
私は特にこの型の喘息の早期診断（聴診とＨＲＣＴ）と治療（エリスロマイ シンを加えた
オリジナルの治療）に10年前から力を注いできました。
学術的に興味のあられる方は --→慢性細気管支炎
・感染型喘息発症の免疫学的機序は
innate immunity自然免疫（IL-８ mediated neutrophilic inflammation）
が関与します。
エリスロマイシンはIL-8を抑制，NF-κBを抑制する。
⇒ IL-8
⇒ NFκB
（J Douwes et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible
mechanisms
Thorax 2002;57:643-648 のFig.1から一部引用）
TLR4：
背景イ）ウイルス感染や細菌感染によりアレルギー性炎症（喘息やアトピー
性皮膚炎）が増悪する，ことが臨床的に知られている。
ロ）ＴＬＲ同定後より，自然免疫とアレルギー性炎症との関連が注目され
ている。
①a signal transducer of LPS（lipopolysaccharideエンドトキシン）, that
is a component of Gram-negative bacterial endotoxin and ubiquit-
ously distributed in the environment, including household dusts。
正確にはTLR4/MD-2複合体がLPSの受容体である。気道上皮，
肺胞Ⅱ型上皮細胞，血管内皮細胞や自然免疫系の免疫細胞で
ある樹状細胞，マクロファージ，白血球（好中球）などに強く発現
している。樹状細胞etcの細胞膜上のCD14がLPS-LBP複合体に
結合することで，これをTLR4/MD-2複合体に提示する。
LBP：LPS結合蛋白(LPS-Binding Protein)
MD-2：Myeloid Differention protein-2
TLR4/MD-2複合体は，LPS以外にウイルス蛋白や結核菌なども
認識する。
②ヒト肺マスト細胞はTLR4を発現する。
(１ｓｔ report about ヒトの肺マスト細胞)
（
Okumura S et al.
Identification of specific gene expression pro-
files in human mast cells mediated by Toll-like receptor 4 and
Fc
RI. Blood 102 : 2547-2554, 2003)
③ヒト肺マスト細胞の８０％以上が気道内や周囲に存在し，
主に末梢気道に存在している。
(岡山吉道 マスト細胞と自然免疫 呼吸 28巻 2号, 2009）
④マスト細胞は骨髄由来であり，気道，腸管，皮膚といった外界と
接触する場所に多く存在し，細菌，結核菌，ウイルス，寄生虫
などの感染に対し防御的に働いている。
(岡山吉道 マスト細胞と自然免疫 呼吸 28巻 2号, 2009）
⑤ヒト好酸球にも TLR4は発現している。
①②⑤⇒『TLR4(自然免疫)が，マスト細胞・好酸球(アレルギー性炎症)
や好中球（好中球性炎症）を直接活性化する』経路
が存在する。
＜気道の慢性炎症と気道過敏性との関係＞
ＮＦκＢ（nuclear factor kappa B）：⇒ Innate Immune
・その制御下にある遺伝子発現を誘導する。通常はＩκＢ（Inhibitor of ＮＦκＢ）により
不活化されているが，ＴＮＦ-α（tumor necrosis factor α）やＩＬ-１βなどによりＩκＢ
が分解されると活性化される。
・炎症作用や抗アポトーシス作用がある。
・TLRはＮＦκＢを活性化し，炎症性サイトカイン（IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8, G-CSF,
GM-CSF, M-CSF）を産生する。
・ＮＦκＢ活性化の阻害（byステロイド，エリスロシン，アスピリン，シクロスポリン）は，
炎症の治療になる。
・ステロイドホルモンの作用機序：
グルココルチコイドは非活性型の受容体と結合し，活性型となって核内に移行し
遺伝子レベルで作用する．また，多くのサイトカイン産生を誘導するAP-1 やNF-κB
などの転写活性を抑制することによって作用を発現する．
Toll様受容体(TLR)：（審良静夫研究室監修 坂野上 淳著 新しい自然免疫学，2010 第6章より
部分引用）
● 『TLRによる病原体認識はTh1への分化を誘導する。』 "Th1/Th2balance"
・多くのTLRは、マクロファージや樹状細胞の表面に在る。
・細胞表面（細胞膜上）にあって病原体を検出するセンサー （細胞外ドメイン：LPR） と
細胞内にあってその情報を、シグナル伝達系を構成する他のたんぱく分子群へと伝達
する信号伝達部 （細胞内ドメイン： TIRドメイン） とからなる。
TLR （LPR → TIRドメイン） ⇒ シグナル伝達系（IRAK→ TRAF6→ NF-κB）
・細胞外ドメインはロイシンリッチリピート(leucin-rich repeat： LPR)をもち、 病原体とTLR
との結合がしやすくなっている。
・細胞内ドメインは、哺乳動物が持っているインターロイキン１受容体（interleukin-1
receptor ：IL-1R）というタンパク質と非常に似ているため
Toll/IL-1R相同領域 ＝ TIRドメイン (Toll/interleukin-1receptor domain)
と呼ばれている。
・IL-1R→MyD88（TIRドメインを持つ）以降のシグナル伝達系は
IRAK→ TRAF6→ NF-κB
IL-18、IL-33はIL-1β と共に"IL-1ファミリー"に属するサイトカインであり、そのreceptorは、
TLR(toll-like receptor)と同一のシグナル伝達経路を有する。 "IL-1ファミリー"
・細菌と真菌の細胞壁成分を認識するTLRは細胞表面（＝細胞膜）に局在し、
・ウイルスあるいは微生物の核酸を認識するTLRは細胞内の膜（＝ファゴゾーム
またはエンドゾーム）に局在している。
病原体表面に在る物質を認識。食細胞（マクロファージや樹状細胞）に接触・消化される過程で、
それぞれの成分はそれぞれのＴＬＲによって認識される。
TLR 1&TLR 2のヘテロダイマー >>> 細菌のリポ蛋白（bacterial lipoprotein）を認識
TLR 2 >>> グラム陽性菌のペプチドグリカン（Tb菌や黄色ブドウ球菌etc.）
TLR 2&TLR 6のヘテロダイマー >>> マイコプラズマのリポ蛋白
TLR 4 >>> グラム陰性菌や真菌のリポ蛋白
TLR 5 >>>腸管に在る。腸管上皮基底膜側と腸管樹状細胞に多く存在。鞭毛微生物（腸内細菌etc.）
の鞭毛(flagella)の先端に在るフラジェリン(flagellin)を認識。
ヘテロダイマー：異なる2種類の分子で構成される分子
DNAやRNAを認識。ウィルスをTLRが感知すると食細胞はインターフェロンを放出しウィルスを攻撃。
by 食細胞（マクロファージや樹状細胞）の中に在るエンドソームの内部に存在するＴＬＲ
TLR 9 >>> 非メチル化CpGDNA＝細菌んに特有のDNA ＆ DNAウィルスに特有のDNA
TLR 3 >>> RNAウィルスの二本鎖RNA（double stranded RNA: dsRNA）
TLR 7 >>> RNAウィルスの一本鎖RNA（single stranded RNA: ssRNA）
＜3.ミックス型＞ Ｑ．今の年になってなぜ又喘息？
大人になって発症する喘息の大半7割は感染型であり、アレルギー（アトピー型）の
関与は高々3割です。
このミックスタイプの場合、小さい頃は小児喘息があったが”良くなってい
た”（正確には自分で自覚できる程の症状が無かったという意味でしょう。
本物の喘息なら小児喘息であっても治る事は無いですので。）のに、
『今の年になってなぜ又喘息』と言われる方が多い。
この場合、小児喘息の方は一旦寛解状態にあったが、吸ってきた空気が原因で
10年単位で慢性細気管支炎があって、その結果感染型喘息が加わって今の年になって
又喘息が起こってきたと考えたらいいと思います。
＜気道の慢性炎症と気道過敏性との関係＞ 
の説明はこちら
〈神経原性炎症〉＝神経ペプチドによって惹起される炎症反応。
・神経ペプチドneuropeptide：神経末端から放出される神経伝達物質neurotransmitter substances。
感覚神経終末にはサブスタンスP（SP）や，カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP：carcitonin gene related
peptide）などの神経ペプチドが存在し，感覚神経から遊離される。
・抗原提示細胞は神経系（ex.神経ペプチド）や内分泌系（ex.ステロイドやカテコラミンなどのストレス関連ホルモン）や薬剤（シクロスポリン，FK506）や紫外線によっても制御されている
～～～～～免疫学用語の説明～～～～～～～～
～～～～～～～～～～～～～～～
○サイトカイン（cytokine）とは？細胞間のシグナル伝達の方法には，直接接触して伝達する方法（接触型）と細胞が液性の伝達物質(＝サイトカイン＝タンパク質＝言葉のような役割)を産生・放出し，それが受け側の細胞表面の受容体に結合して伝達する方法（非接触型）がある。後者の方法（非接触型）で細胞が産生する伝達物質のうち，免疫グロブリン以外の物質をサイトカインと総称している。リンホカインとはリンパ球が産生するサイトカイン，モノカインとは単球・マクロファージが産生するサイトカインをいう。｢サイト｣は｢細胞｣，｢カイン｣は｢作動物質｣のラテン語。（Ｐ３２ やさしくわかる皮膚免疫学 医薬ジャーナル社 ２００４より引用，一部改変）
・サイトカインは、細胞間情報伝達物質であり、種々の細胞から分泌される。また、細胞膜を通過できないため、
細胞膜表面の受容体を介して細胞内に情報を伝達する。
炎症性サイトカイン（pro-inflammatory cytokine）＝TNF-α, IL-1, IFN-γ，IL-6, TNF-β,IL-8
TNF-α：他のサイトカインと異なり，アポトーシスを誘導するなどして生体に直接傷害を与える。
IFN-γ：①エンドトキシンの作用を増強する。②線維化は抑制←線維芽細胞を抑制とTGF-βを抑制（⇔IL-4は
線維化を促進）。③QFT(結核の免疫学的診断法)は，結核菌特異抗原の刺激により，末梢血リン
パ球（Ｔｈ１細胞）が産生したIFN-γの量を測定している。⇒Th1／Th2バランス
④Th2 細胞の増殖や機能を抑制する結果，アレルギー性炎症を抑制する（アレルギー反応には抑制的
に働く）。
また、Th2細胞から産生されるIL-4は、Th1細胞からのIFN-γを抑制することで、Th1細胞とTh2細胞は
相互に抑制的に働く。
＜Th1/Th2バランス＞
IL-６： 抗IL-6抗体（トシリズマブtocilizumabアクテムラ）により，
炎症所見（発熱，CRP↑，白血球増多，血小板増多，血清アミロイドA↑，α２－グロブリン↑，フィブリノーゲン↑）
（慢性化するとγ－グロブリン，IgG↑，低アルブミン血症，浮腫，血沈亢進，血清鉄減少による慢性貧血，フィブリン
分解産物＝FDP -EやD-dimerの増加）が抑制される。
『若年性特発性関節炎』の小児に福音。ただし，発熱，CRP↑，白血球増多等が消失するので，感染症を見
逃さぬ様，注意。
炎症とは？様々な側面から捉えることができるが，病理学的には，『組織への細胞浸潤と浮腫』と定義される。
プライマリーサイトカイン（初期反応性サイトカインearly response pro-inflammatory cytokine）＝炎症性サイトカインの中でTNF-α, IL-1α, IL-1βは活性化されたマクロファージから産生され，炎症の引き金（トリガー，
惹起）となり，二次的なサイトカインの産生放出を誘導するので，このように呼ばれる。
●ケモカイン（chemotactic cytokines）：特定の細胞に対して特異的に遊走活性を持つサイトカイン。
IL-8：標的細胞である好中球を介して組織障害作用を発揮する。⇒ Innate Immune
RANTES（regulated on activation, normal T expressed and secreted）は，Ｔ細胞や好酸球に対して遊走作用を
持つ。
エオタキシン（eotaxin）：ケモカインの中で最も強い好酸球遊走活性を有する。
○インターロイキン（interleukin, IL）＝白血球の相互作用をつかさどる物質群。白血球が産生し、白血球に効果を
及ぼすホルモン。サイトカイン＝インターロイキン＋α（造血因子etc）。
○抗原提示細胞（antigen presenting cell：APC）：樹状細胞（dendritic cell：ＤＣ），マクロファージ，Ｂ細胞などが
ある。もっとも強力な抗原提示能力を有しており，抗原提示のスペシャリスト集団というべきは，樹状細胞と呼ばれ
る一群の細胞集団である。表皮のランゲルハンス細胞もこの樹状細胞に属する。
『肺胞マクロファージ』＝肺胞と気道に存在するマクロファージの総称。２０％が気道（気道上皮 lining fluid中）に存
在する。
●抗原提示能力について：肺胞マクロファージの抗原提示能力は他の部位のマクロファー
ジと比較して低い。よって肺における抗原提示は樹状細胞が主である。
●抗原提示よりもサイトカインや活性酸素などを産生して，アレルギー性炎症や気道リモデ
リングに関与。←細胞膜表面分子として，Fc受容体，CD14, TLRやサイトカイン，ケモカイ
ン受容体を有している。
●肺胞マクロファージの寿命は数ヶ月だが，喫煙により寿命が延び，2年に渡り肺局所に
存在しCOPDに関与。＝喫煙者では喫煙本数、年数に比例して肺胞マクロファージの数
が増加＝たばこ煙中の粒子を除去するため、肺でのマクロファージの増殖と抹消からの
単球の誘導が起こる。
○Ｔ細胞は非自己をいかに認識するか？Ｔ細胞はその表面に，特定の抗原情報と一致する抗原受容体（Ｔ細胞抗
原受容体）を持つ。ところで抗体は直接抗原と結合できるのに反して，Ｔ細胞抗原受容体は抗原と直接結合でき
ない。抗原提示細胞の細胞膜上に表現されている，『ＭＨＣ』＋『非自己由来の抗原ペプチド』の２つを同時に認
識し結合する。しかし，Ｔ細胞抗原受容体の結合力は弱いので，ＣＤ４とＣＤ８分子による補助機構を必要とする。
一方，ＭＨＣ分子にはクラスⅠ分子とクラスⅡがある。ＣＤ４はクラスⅡＭＨＣと，ＣＤ８はクラスⅠＭＨＣと結合してＴ細胞抗原受容体の結合を補助する。
エフェクターT細胞 （＝活性化T細胞）
非自己抗原は、樹状細胞やマクロファージ、B 細胞などの抗原提示細胞によってナイーブT細胞（未熟T細胞）に
抗原として提示される。それをナイーブT細胞がT細胞受容体(TCR)を介してし分化活性化する。ナイーブT細胞が
分化、活性化された状態をエフェクターT細胞という。
エフェクター細胞障害性T細胞（ＣＤ8陽性Ｔ細胞）と
エフェクターヘルパーT細胞（ＣＤ４陽性Ｔ細胞）に主に分けられる。
ＣＤ8陽性Ｔ細胞（キラーＴ細胞orＣＴＬ〔cytotoxic T lymphocyte：細胞障害性Ｔ細胞）＝
『クラスⅠＭＨＣ＋内因性抗原ペプチド』を認識し，非自己由来のペプチドであると認識すると直ちにアポトーシス
により細胞を破壊＝細胞性免疫。
CD8陽性T細胞は，Th2サイトカイン環境下でIL5産生の方向に分化し，気道の好酸球性炎症を増悪させる。
CD8陽性T細胞の一部にIL-4, IL-5, IL-10を産生するTc2と呼ばれているTh1のsubtypeが存在する。
Tc2は IL-4の存在下にIL-13を産生し好酸球性炎症と気道過敏性をを誘導する。
①喘息死群ではCD8陽性T細胞数が多い。②１秒量の低下とCD8陽性T細胞数が相関する。
ＣＤ４陽性Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞orCD4T細胞orＴｈ）＝
『クラスⅡＭＨＣ＋外来性抗原ペプチド』を認識し，サイトカインを分泌＝液性免疫
（久保允人 抗体産生とＴＨ２・ＴＦＨ の関係 臨床免疫・アレルギー科, 63 (2) ：182-186，2015
より一部引用 )
●
抗原の種類によって処理経路が２つに分かれる。
内因性抗原（ウイルス）ならクラスⅠＭＨＣを介してキラーＴ細胞が処理。
外来性抗原（細菌）ならクラスⅡＭＨＣを介してヘルパーＴ細胞が処理。
クラスⅠＭＨＣはほとんどの細胞に発現する。ウイルス感染細胞や癌化した細胞にも発現する。
クラスⅡＭＨＣは限られた細胞（樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞）にしか発現しない。
第１の経路：抗原が自己成分（＝細胞が作り出す成分＝内因性抗原＝ウイルスや一部の寄生虫の様に本来
は外来抗原だが細胞内や遺伝子の中に入り込んであたかも自己成分の如く振る舞う抗原も含む）
の場合；
⇒”不要になった自己成分”を処理する経路に入る。⇒ウイルス感染した細胞や悪性転化した細
胞内で外来抗原を分解処理して『自己成分やウイルスペプチド＋クラスⅠＭＨＣ』を作って細胞
表面に提示 ⇒ＣＤ8陽性Ｔ細胞（キラーＴ細胞）が認識して結合して，これが非自己由来のペプチ
ドであると認識するとキラーT細胞lによる細胞障害性の免疫反応が起こし，ウイルス感染細胞や
癌細胞を速やかに破壊する（＝細胞性免疫）。
以下に示す３つのメカニズムにより細胞をアポトーシスに誘導して殺す。
①キラーT細胞のFas受容体を介する細胞死
②細胞膜に穴を開け（by パーフォリン），細胞内タンパク質を分解して（by グランザイム）。
③by IFN-γ
第２の経路：抗原が細菌などに代表される外来性抗原の場合；
⇒細胞内で外来抗原を分解処理して『外来性抗原ペプチド＋クラスⅡＭＨＣ』を作って細胞表面
に提示 ⇒ＣＤ４陽性Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞，Th）が認識して結合,
⇒さらにＴｈ１とＴｈ２の経路に分かれて処理される。
貪食細胞内で増殖する細菌（細胞内寄生菌）の排除には⇒Th1
細胞外の細菌や寄生虫の排除には⇒Th2
【肺樹状細胞、肺ＤＣ細胞】（権 寧博, 橋本 修 気管支喘息の病態におけるTLRの関与 Annual Review 呼吸器
2011 : 84-90, 2011）
＜TLRを介する気道上皮－樹状細胞の相互作用＞
・少なくとも５つのサブユニットが肺には存在する。
・『肺ＤＣ細胞の所属リンパ節への遊走』（＝肺ＤＣ細胞は気道において頻回にサンプリングを行い、捕捉した抗原
をリンパ節に搬送している）は、肺への何らかの侵襲（＝TLR刺激）が加わらなければ生じない。
・気道上皮バリア ： ＴＬＲ刺激や他の活性化シグナルがなければ、気管支上皮細胞のタイトジャンクションによっ
て 吸入抗原からシールドされているので、樹状突起は気道内に出れない。
・肺ＤＣ細胞は、『 気道上皮細胞 』のＴＬＲ４（NOT ”肺ＤＣ細胞のＴＬＲ４”）に依存して的に、ＬＰＳに応答して
所属リンパ節へ遊走する。
・気道上皮バリアの脆弱化
＜アレルゲンによるTLRシグナルの活性化＞
● アレルゲン（＝吸入抗原＝花粉粒子etc）はプロテアーゼ活性を有するものが多い。＝プロテアーゼにより
気道上皮の①タイトジャンクションを破壊⇒気道上皮内、または粘膜下に存在する樹状細胞に捕捉され
やすくなる。②樹状細胞自身が突起を伸ばして上皮の間をpenetrateしてアレルゲンを取り込む機構も
存在する⇒下図①②（外来抗原によるアレルギー感作の機序）＝（抗原のサンプリングのメカニズム）
・アレルゲン（＝吸入抗原）は気道上皮細胞のTLRシグナルを活性化する作用を有している可能性が高い。
←・TLR欠損マウスではOVAによる経気道感作が成立しない。
・OVA中に含まれる微量のLPSがTh2型のアレルギー性炎症（＝好酸球性炎症）を誘導するのに重要である。
⇔ 高容量のLPSとOVAの感作では、好酸球性炎症ではなく、好中球性炎症が惹起される。
・TLR欠損マウスではダニ抗原による経気道感作が成立しない。
・ハウスダスト中には多量のLPSが含まれている。
・吸入抗原中に含まれるLPSが、アレルギー性気道炎症を増悪させる。
・LPSはTLR4に結合する。
・気道上皮細胞から産生されるサイトカインのTSLP (thymic stromal lymphopoietin)の刺激を受けた樹状
細胞はナイーブT細胞(Th0)をTh2細胞へと分化誘導する。
喫煙刺激は気道上皮からのTSLP（⇒DAMPs）産生を強く誘導する。ウイルス感染もTSLP産生
を高める。
喫煙⇒TSLP⇒Th2アレルギー
⇔ 『TLRによる病原体認識はTh1への分化を誘導する。』 "TLR"
・外来抗原（＝アレルゲン）はTLR4を介して気道におけるアレルギー感作に積極的な役割を果たしている。
ディーゼル排気ガスDEP（Diesel Exhaust Particles）は、
未熟樹状細胞に作用して
Th2細胞への偏向を増強させる。(Bleck B, et al.: J Immunol 2010; 185:6636-6645.)
⇔ 『TLRによる病原体認識はTh1への分化を誘導する。』 "TLR"
●自然免疫系細胞＝樹状細胞、マクロファージ、好中球
●獲得免疫系細胞＝T細胞、キラーT細胞、B細胞、抗体
●純粋な抗原だけでは免疫反応は誘導されない。免疫応答の開始には、
●免疫応答を非特異的に増強させるような、免疫補助剤（アジュバント）が必要。
●ディーゼル排気ガスや黄砂には『アジュバント作用』があり、抗原感作促進に働く。 黄砂
⇒極めて抗原性が弱く、アジュバントがなければ抗原性を持たないような花粉抗原でも強い抗原性を獲得する。
＜ウイルス感染による喘息増悪の機序＞
松倉 聡、 國分二三男、 足立 満 気道上皮細胞における Innate Immunity と
気管支喘息の病態について アレルギー・免疫 Vol.13，No.４ ： 48-55, 2006
●ライノウイルス（喘息の急性増悪に関与するウィルスの半数を占める），RSV，インフルエンザウイルス，パラインフル
エンザウイルス，コロナウイルスなどはすべてRNA（ribonucleic
acid）ウイルスである。これらのRNA ウイルスは，感染
した細胞内で増幅する際に，二本鎖RNA（double stranded RNA: dsRNA）を形成する。以前より，dsRNA には免疫賦活作用があり，リンパ球に作用すると，抗ウィルス作用をもつⅠ型インターフェロン（ I FNα/β）の産生を誘導する
ことが知られていた。そして，近年そのレセプターがTLR3 であることが判明し，そのシグナル伝達機序が詳細に検討
されている。
NF-κBおよび，IRF-3 が活性化され，DNAに結合する⇒RANTESその他の炎症性のサイトカインやケモカイン の転写がこの２つの転写因子により活性化され⇒RANTESほか炎症性のサイトカインやケモカインを発現
●気道上皮細胞は“壁”として外界と生体を隔てているばかりではなく，SLPI（Secretory
leucocyte protese
inhibitor），IL-1R（interleukin-1 receptor）antagonist，defensin，SP（surfactant protein）-C，SP-D など，Host
Defens に関わる因子を発現しInnate
Immunity の機能を果たしていると考えられている。
●また，気道上皮細胞は，TLR family を発現しており，TLR のサブタイプと局在に特徴がある。TLR1，2,
9 は上皮
細胞の気道腔側表面に発現されている一方，TLR5 は基底膜側に発現されている。また，TLR4 やTLR5 はリガンド
との反応により，気道腔側に移行すると云われている。気道上皮細胞において，TLR3 は，おもに
細胞質内に発現
され（細胞質内レセプター），dsRNA のシグナルを伝達している。
＜Th1/Th2バランス＞
●ナイーブヘルパーT細胞がTh1かTh2のどちらに分化するかを決めているのは、
抗原の種類だけではなく、
TLRによる病原体認識と
考えられている。
『TLRによる病原体認識はTh1への分化を誘導する。』 "TLR"
●Th1細胞から産生されるIFN-γは、Th2 細胞の増殖や機能を抑制する結果，アレルギー性炎症を抑制する
（アレルギー反応には抑制的に働く）。
一方、Th2細胞から産生されるIL-4は、Th1細胞からのIFN-γを抑制することで、Th1細胞とTh2細胞は相互に
抑制 的に働く。
●Ｔｈ１優位では臓器特異的自己免疫疾患（たとえば，インスリン依存性糖尿病，慢性関節リウマチ，多発性硬化症）が起こりやすい。それぞれ膵臓β細胞抗原，自己滑膜抗原，ミエリン塩基性蛋白によって活性化されたＴｈ１がマクロファージを活性化して起こる。
●Ｔｈ２優位ではアレルギー疾患（喘息，花粉症，アトピー性皮膚炎）になりやすい。活性化されたＴｈ２がIL-4産生→Ｂ細胞がＩｇＥ産生細胞となりＩｇＥ産生→以後は『即時型アレルギー急性期反応』を参照
＜Th1/Th2バランス＞には”腸内細菌”が大きく関与している。＝腸内細菌のうち，ラクトバチルス菌やビフィズス菌などのグラム陽性菌は，Th1細胞を誘導する(よってTh1優位になる)ことにより，Th1細胞を通じて「間接的に」アレルギーを抑制している。結核菌もグラム陽性菌であり，感染するとTh1細胞を強く誘導する。⇒結核QFT検査
●ナイーブヘルパーT細胞がTh1かTh2のどちらに分化するかを決めているのは、
抗原の種類だけではなく、
TLRによる病原体認識と
考えられている。
『TLRによる病原体認識はTh1への分化を誘導する。』 "TLR"
＜Th17/Tregバランス仮説＞
（尾崎勝俊 移植片対宿主反応とサイトカイン 臨床免疫・アレルギー科 ６０巻 ４号：363-367，2013 )
IL-21がない状態では、Th17への分化に障害が出て、分化のバランスがTreg側に傾く。これにより、移植片
対宿主反応（GVHD）は抑制される。
移植片対宿主反応（GVHD）：移植したドナー（提供者）T細胞がレシピエント（受容者）を攻撃する反応。
Treg：制御性T細胞
●ＣＤ４陽性Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞，CD4T細胞，Ｔｈ）は，更に２つに分かれる
①Ｔｈ１細胞（Th1CD4T細胞，１型CD４ヘルパーT細胞）は，主として細胞性免疫（キラーＴ細胞を活性化）
を誘導するサイトカイン, IL-2, インターフェロン（interferon：ＩＦＮ）-γ，腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：
ＴＮＦ）-βなど（Ｔｈ１サイトカインと呼ばれている）を産生して，
マクロファージやキラーＴ細胞を活性化（標的細胞のアポトーシスを誘導することによって細胞を殺す）
細胞内寄生菌（ウイルス，結核菌，リケッチア）を排除
遅延型アレルギー（ツベルクリン反応や結核・サルコイドーシス・Wegnerの肉芽腫形成など）や
臓器特異的自己免疫疾患に関与。
②Ｔｈ２細胞（Th2CD4T細胞，２型CD４ヘルパーT細胞）とは？
主として液性免疫（抗体産生）を誘導するサイトカイン,インターロイキン（interleukin：ＩＬ）-4, IL-5, IL-6, IL-9,
IL-10, IL-13（Ｔｈ２サイトカインと呼ばれている）等を産生して
Ⅰ型（or即時型）アレルギー：
Ｂ細胞（←IL-4）（『即時型アレルギー急性期反応』を参照），肥満細胞，
好酸球（←IL-5）（アトピー型喘息『即時型アレルギー慢性反応』を参照）の活性化，
全身性（＝臓器非特異性）自己免疫疾患＝膠原病（←自己抗体産生促進）に関与。
アルツス型炎症（IgG, IgM）
・IL-4 はIgE 産生の誘導に必須である。IL-13 もヒトB 細胞に作用してIgE 産生を誘導したり，杯細胞を
刺激してムチン産生を亢進したりする。
・IL-5 は好酸球の活性化，増殖・分化，浸潤に必須。好酸球の増殖分化因子であり，IL-5 で活性化され
た好酸球はさまざまな物質を産生し，炎症を誘導する.
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IL-4、IL-13 はIgE 産生
IL-5 は好酸球の活性化，増殖・分化因子
IL-13が好酸球浸潤を誘導
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・IL-9はマスト細胞を増殖する
・IL-４， IL-９， IL-13が粘液細胞増生による粘液産生亢進
・IL-13やＩＦＮ-γが気道過敏性を誘導する
・IL-13が好酸球浸潤、肺線維化を誘導する
Ｔｈ１サイトカインはＴｈ２の分化を，Ｔｈ２サイトカインはＴｈ１の分化を抑制する。
しかし近年，Th1 細胞は好中球を活性化することで気管支喘息を誘発するとの結果や，喘息患者の中に
はTh1優位な免疫応答を示す症例も混在することが報告されるに至り，気管支喘息の発症における
Th1Th2 細胞のバランス説に対して疑問が投げかけられている．⇒『Th1型気管支喘息』
③〈Ｔｈ２サイトカインと気道過敏性〉
気道過敏性発現の為にはＴｈ２細胞と好酸球が必須。Ｔｈ２細胞はIL-13によって気道過敏性を誘導する。
（以上，動物実験）
④ 〈Ｔｈ２サイトカインと気道分泌亢進〉⇔Ｔｈ２サイトカイン阻害薬(ＩＰＤ)による治療が有効
Ｔｈ２サイトカインのうち IL-４， IL-９， IL-13が粘液細胞増生による粘液産生亢進，さらにIL-13は単独で
（イ）線毛細胞の減少，（ロ）Ｃｌイオン輸送亢進による水分分泌の亢進，（ハ）上皮細胞間透過性亢進によるア
ルブミンの漏出と上皮剥離を来す。その結果，粘液線毛クリアランスの低下を来す。
抗サイトカイン抗体療法
失敗に終わったもの（＝ヒトにおいて気道過敏性の抑制が認められなかったもの）：
①抗IL-４抗体
②抗IL-5抗体（ヒトにおいて，好酸球は抑制されたが，２相性の喘息反応や気道過敏性は抑制されなかった）（但し
，動物実験では成功していた）。
③抗IL-12抗体・・・Th1優位にして喘息を治そうと試みた。『Th1 vs. Th2』という単純な拮抗理論では解決出来ない。
今後期待されているもの：
抗TNF-α抗体・・・アダリムマブadalimumab(ヒュミラ)，インフリキシマブinfliximab(レミケード)
TNF-α阻害薬・・・エタネルセプトetanercept(エンブレル)
好中球の活性化や気道浸潤を抑制する。∴中等症および重症喘息に対して特に有用？
関節リウマチやクローン病では既に臨床効果をあげている。副作用に注意。
抗IL-2抗体
抗IL-１８抗体・・・Th1型喘息（好中球主体の喘息≒感染型喘息）では気道抵抗上昇と好中球浸潤を著明
に抑制（動物実験）。Th2型喘息には無効（動物実験）。吸入ステロイドはTh1型喘息に
は無効（動物実験）。(兵庫医科大免疫学教室)
ヘルパーT細胞の分化
『Th1型気管支喘息』（IL-18,IFN-γ,IL-13）=Th1型アレルギーだけで喘息が起こる
＝非IgE性の炎症（＝アレルゲンとIgE複合体による肥満細胞の活性化の機序によらない）
(善本知広 兵庫医科大学免疫学・医動物学講座 http://jams.med.or.jp/symposium/full/126028.pdf 参照)( 中平雅清 中西憲司 SuperTh1細胞/IL-18による非IgE炎症と気管支喘息 呼吸 29巻 2号：115-121，2010 )
⇔Th1型免疫応答（＝Th1型アレルギー）は喘息（Th２型免疫応答）を抑制する（従来の定説）。
＝”気管支喘息＝Th2病”（従来の定説）。⇒①Th1優位の気管支喘息の病態を説明できなかった。②Th２型免疫応
答を直接惹起しない刺激（＝細菌やウイルス感染）で気管支喘息が増悪する機序が説明できなかった。
・感染（細菌やウイルス（ライノウイルス、ＲＳＶなど））が原因で増悪する非IgE性（=non-atopic）喘息のモデル
になると考えられる。
・『SuperTh1細胞（from Th1 by stimulation with both antigen and IL-18）はTh2サイトカイン＝IL-13およびTh１サイ
トカイン=IFN-γを産生する。』
・IL-18はIFN-γ 誘導因子として兵庫医科大学で発見，クローニングされたインターロイキンであり，IL-1ファミリー
に属する。
・IL-18 は肺胞マクロファージや気道上皮細胞の細胞質内で生理活性を持たない前駆体として産生・貯蔵されており
，LPS 刺激やウイルス蛋白刺激（←細菌由来のLPSやライノウイルス、ＲＳＶなどのウイルス蛋白がマクロファージ
や樹状細胞上のTLR4に結合することにより）を受けて活性化されたcaspase-1（システインプロテアーゼ） によって切
断され，活性型IL-18となって肺胞マクロファージや上皮細胞の細胞外に分泌される。
●もう１つの経路がある＝『自然型気管支喘息』＝その発症に抗原を必要とせず，かつSuperTh1細胞を介さない
，かつIFN-γを産生せず，IL-2＋IL-18投与によりIL-13産生を誘導して喘息を発症するタイプがある。
●喘息の分類（私見）
①IgE性の炎症・・・・・・従来言っているアトピー型（抗原は当然必要）
アレルゲン＋IgE＝Th2免疫応答（Th2サイトカイン）を誘導＝Ⅰ型アレルギー
②非IgE性（=non-atopic）の炎症・・・・従来言っている感染型（＝大人の喘息）
（イ）Th1型気管支喘息（＝SuperTh1細胞経由で抗原が必要）：非IgE性
TLR＋IL-18＋SuperTh1細胞＝Th1免疫応答（Th１サイトカイン=IFN-γ⇒好中球増多とAHRの上昇）+Th2免疫
応答（Th2サイトカイン=IL-1３⇒好酸球増多）を誘導
（ロ）自然型気管支喘息（＝抗原は不要，IL-2が必要）：非IgE性
TLR＋IL-18＋IL-２＋ＣＤ４陽性Ｔ細胞＝Th2免疫応答（Th2サイトカイン=IL-1３）を誘導
IL-23/Th17系サイトカイン（IL-17、IL-22）・・・細菌・真菌に対して防御機能を有する一方で、
各種自己免疫疾患（関節リウマチ、クローン病、
乾癬、多発性硬化症etc.）の病態形成に
重要な役割を担っている。
・尋常性乾癬については、ウステキヌマブ（ustekinumab）（抗IL-12/23p40モノクローナル抗体=IL-12/23p40
受容体に対する抗体）の効果が認められていいる。
・IL-23/Th17系サイトカインの気管支喘息に対する役割（善か悪か）については決着をみてない。
B細胞
『即時型アレルギー急性期反応』
∥
IgE産生
”IL-33”・・・Ｔｈ２型にも自然（免疫）型ＢＡにも関与する。
（善本知広 呼吸 29巻 4号：364-372，2010 ）
”IL-33”（善本知広 アレルギー・免疫 18巻 3号：124-135，2011）
IL-33は上皮細胞や血管内皮細胞の細胞核内に存在する。細胞壊死（ネクローシス）or組織障害などの
刺激＝endogenous danger signal（内因性危険シグナル）により、活性型IL-33となって受動的に壊死
細胞から細胞外に放出される。（∴”IL-33は DAMPs”である。）
●IL-33受容体ST2を持つ細胞に作用して、炎症を誘導する（danger modelという）。気道上皮細胞はIL-33
の重要な産生細胞である。
●IL-33 はIL-18やIL-1β と共にIL-1ファミリーに属するサイトカインである。
●IL-33受容体のうちST2(IL-33Rα) はIL-18RやIL-1βR と共にToll様/IL-1受容体(TLR/IL-1R)
ファミリーに属する.
PAMPsとDAMPsにより『自然免疫の活性化』が誘導される。＝自然免疫反応が惹起される。＝自然免疫型
アレルギー
”PAMPs” ； 『ウイルス、細菌などの病原体構成成分（分子）』をPAMPs (pathogen-associated
molecular patterns ； 病原体関連分子パターン)と総称している。
LPS(エンドトキシン), Flagelin, CpG GNAなどがその代表である。
PAMPsはパターン認識レセプター（PRRs ； pattern recognition receptors）と総称される
センサー群によって認識されることによって、自然免疫系活性化が誘導される。
細胞質膜やエンドソームに発現しているTLRs(Toll-like receptors Toll様受容体)や，
細胞質内のNLRs（NOD-like receptors Nod様受容体）, RLR（RIG-Ⅰ-like receptors
RIG-Ⅰ様受容体） が代表である。
”DAMPs” ； 『細胞壊死（ネクローシス）＝死細胞や組織障害（ダメージを受けた細胞）から放出される
( Alarmin ) 自己由来の起炎性因子』or『損傷細胞由来の自己成分』を
DAMPs（danger (or dmage) associated molecular patterns ； ダメージ（傷害）関連分子
パターン）と称している。Alarmin ともよばれる。
IL-33やIL-25やTSLP(⇒TSLP)や尿酸などがその代表である。
これらも一部は、PRRsによって認識されるので、微生物の感染PAMPsなしでも細胞壊死（
ネクローシス）or組織障害が起きればDAMPsが放出され、それによる自然免疫系活性化・
炎症が誘起されることが判明してきた．
・ウイルス感染により、気道上皮からIL-33やIL-25やTSLPなどのAlarminが分泌される。
・喫煙により気道上皮からTSLPが分泌される。
PAMPsとDAMPsによる『自然免疫の活性化』＝『自然免疫型アレルギー』
ST2(IL-33Rα) は
① ｢Th２細胞｣やナイーブT細胞?やアレルギー(性炎症)担当細胞（好酸球、｢好塩基球｣、マスト細胞、
NKT細胞）、更に｢樹状細胞｣や近年相次いで報告された｢２型自然リンパ球｣上に発現し 、IL-33に反応
する。その結果さまざまな
Th2サイトカインとケモカインを産生することで「Th2型アレルギー疾患」の「誘導または増悪因子」として
作用する。
（ST2はナイーブT細胞?、Th1細胞、Th17細胞、制御性T細胞には発現しない）
またST2(IL-33Rα) は、
②２型自然リンパ球＝Lin(-)c-kit(+)の自然免疫系リンパ球のこと（naturalhelper(NH)細胞、
Nuocyte、 innate type-2細胞など）にも発現し、少量のIL-33に反応して大量のIL-13を産生することで
「自然（免疫型）型アレルギー」 の「誘導因子」としても作用する。⇒下図の経路２
・ST2(IL-33Rα) はTh2細胞の識別マーカーであり、IL-18Rα鎖はTh１細胞の識別マーカーである。
ST2は種々のリンパ球系細胞や骨髄系細胞に発現しており、IL-33に反応してさまざまなTh2サイトカインと
ケモカインを産生する。
・リンパ球系細胞・・・Th2細胞、２型自然リンパ球、CD8 陽性T細胞、NKT細胞、NK細胞、B-1細胞のこと。
・骨髄系細胞・・・好酸球、好塩基球、マスト細胞、好中球、CD34陽性細胞、マクロファージ、樹状細胞のこと。
２型自然リンパ球＝ILC2＝group 2 ILC（ILC：Innate Lymphoid Cell：自然リンパ球）
①自然免疫系の細胞である。ＢＵＴ
② ウイルス、真菌、寄生虫などの病原体やアレルゲンが侵入すると
③上皮細胞（気管支上皮、Ⅱ型肺胞上皮、腸上皮、皮膚）がTSLP, IL-33, IL-25などの
サイトカイン（DAMPs）を産生し、その刺激を受けると
③'また、エイコサノイド（ロイコトリエンD4）の刺激によっても ⇔オノン内服でブロックできる。
④ ILC2が活性化される＝（イ）（ロ）
（ILC2はIL-33受容体ST2を発現している。）
（ILC2はロイコトリエンD4の受容体であるCysLT1Rをも発現している。）
（イ）増殖し、侵入部位に集積する。
（ロ）２型サイトカインを産生
・IL-33で刺激された場合はIL-13, IL-5 を、
・ロイコトリエンD4で刺激された場合はIL-13, IL-5, IL-４
を産生することにより、
⑤自然免疫型アレルギーを惹起する。⇒下図の経路２
⑥ 即ち獲得免疫なしでも気管支喘息を誘導できる。＝自然免疫型気管支喘息
”自然（免疫）型アレルギー”の定義＝Th2細胞とIgE分子を必要としない。
＝T細胞やB細胞に非依存性
”IL-18”→Th１型アレルギー（感染を契機に増悪するBAやアトピー性皮膚炎etc）
と自然（免疫）型アレルギー（BAetc）
”IL-33”→Th2型アレルギー（BAetc）
と自然（免疫）型アレルギー（BAetc）
B細胞
『即時型アレルギー急性期反応』
∥
IgE産生
IL-13は単独で喘息（様）病態を惹起しうる。＝自然型ＢＡ（下図）
喘息（様）病態＝好酸球浸潤，気道過敏性，粘液産生，肺線維化
IL-18、IL-33はIL-1β と共に"IL-1ファミリー"に属するサイトカインであり、そのreceptorは、
TLR(toll-like receptor)と同一のシグナル伝達経路を有する。 Toll様受容体(TLR)
●Th1細胞はその表面にIL-18R(eceptor)を強く発現している。IL-18Rα鎖はTh１細胞の
識別マーカーである。
●Th２細胞や樹状細胞やアレルギー(性炎症)担当細胞（好酸球、好塩基球、マスト細胞、NKT細胞）は、
その表面にST2(IL-33Receptorα)を発現している。ST2(IL-33Rα) はTh2細胞の
識別マーカーである。Lin(-)c-kit(+)の自然免疫系細胞も、その表面にST2(IL-33R
eceptorα)を発現する。
●IL-33はTh２細胞、好酸球の遊走因子。∴IL-33産生部位に、遊走、集積し、活性化されること
により、アレルギー性炎症が増悪する。
●IL-5(Th2サイトカイン)⇒ 好酸球の活性化，増殖・分化因子
●IL-13(Th2サイトカイン)⇒ 好酸球浸潤，IgE 産生，肺線維化，気道過敏性，粘液産生を誘導
●IFN-γ(Th１サイトカイン)⇒ 好中球増多と気道過敏性
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・Th1免疫応答(Th１サイトカイン=IFN-γ⇒好中球増多とAHRの上昇）
・Th2免疫応答（Th2サイトカイン=IL-1３⇒好酸球増多）
・Ｔｈ１サイトカイン＝IL-2、IFN-γ
・Ｔｈ2サイトカイン＝IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13
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IL-4、IL-13 はIgE 産生→→→→→→『Th2型気管支喘息』
IL-5 は好酸球の活性化，増殖・分化因子
IL-9はマスト細胞を増殖する
IL-4， IL-9， IL-13が粘液細胞増生による粘液産生亢進
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●IL-13が好酸球浸潤，IgE 産生，気道過敏性，粘液産生，肺線維化を誘導
●IFN-γ⇒好中球増多と気道過敏性
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・気道過敏性＝ IL-13、ＩＦＮ-γ
・好酸球＝ IL-5、IL-13
・IgE＝ IL-4、IL-13
・好中球＝ IFN-γ
・マスト細胞＝ IL-9
・粘液産生＝ IL-4， IL-9， IL-13
IL-13とIL-４は、受容体を共有しているため、類似した生物活性を示す。
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・喘息＝慢性剥離性
